Christoph Bock, Principal Investigator am CeMM und Professor für Medizinische Informatik an der Medizinischen Universität Wien, erhält einen Advanced Grant des European Research Council (ERC) für das Projekt Solid-CART. Ziel ist die Entwicklung programmierter CAR-T-Zellen, die auch bei soliden Tumoren wirksam und zugleich besser steuerbar sein sollen.
Im Unterschied zur Hämatologie ist der Erfolg der CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren bislang deutlich begrenzter. Gründe dafür sind unter anderem das immunsuppressive Tumormikromilieu sowie die Schwierigkeit, Tumorzellen eindeutig von gesundem Gewebe zu unterscheiden. Daraus ergeben sich zwei zentrale Herausforderungen: CAR-T-Zellen müssen im Tumor funktionsfähig bleiben und gleichzeitig so präzise gesteuert werden, dass relevante Off-Tumor-Toxizitäten vermieden werden.
An dieser Schnittstelle setzt das von der Europäischen Union mit 2,5 Millionen Euro geförderte Projekt Solid-CART an. Bocks Arbeitsgruppe will mithilfe von CRISPR-Screens in Mausmodellen mit intaktem Immunsystem genetische Faktoren identifizieren, die die Funktion von CAR-T-Zellen in soliden Tumoren verbessern können. Ergänzend sollen KI-gestützte Verfahren zur Entwicklung regulatorischer DNA eingesetzt werden. Diese sollen eine Art „Zwei-Faktor-Authentifizierung“ ermöglichen: CAR-T-Zellen sollen ihre zytotoxische Aktivität nur dann entfalten, wenn mehrere tumorspezifische Signale zusammenkommen.
Im Fokus stehen HER2-positive Lungen-, Brust- und Darmtumoren. HER2 ist zwar ein etablierter therapeutischer Angriffspunkt, stellt bei soliden Tumoren aber zugleich ein Beispiel für die Sicherheitsproblematik von CAR-T-Zellen dar, da das Zielprotein nicht ausschließlich auf Tumorzellen vorkommt. Solid-CART soll daher dazu beitragen, CAR-T-Zell-Designs zu entwickeln, die tumorgerichtete Wirksamkeit und Gewebeschonung besser miteinander verbinden.
Nach der präklinischen Entwicklung in Mausmodellen sollen die vielversprechendsten CAR-T-Zell-Konzepte an humanen Tumorzellen getestet und für eine spätere klinische Validierung vorbereitet werden. Die translationale Weiterentwicklung erfolgt in Zusammenarbeit mit Antonia Müller, Professorin für Zelltherapie an der Medizinischen Universität Wien.
Mit dem ERC Advanced Grant* schließt Bock an frühere ERC-geförderte Arbeiten seiner Forschungsgruppe an, darunter Technologien für hochdimensionale CRISPR-Screens und computergestützte Einzelzellanalysen. Für die CAR-T-Forschung ist das neue Projekt vor allem deshalb relevant, weil es zwei der zentralen Hürden bei soliden Tumoren adressiert: funktionelle Persistenz im Tumormilieu und verbesserte Sicherheit durch präzisere zelluläre Programmierung.
* ERC Grants sind eine angesehene Forschungsförderung des Europäischen Forschungsrats. Der ERC Advanced Grant gilt als eines der renommiertesten Förderprogramme Europas für etablierte Wissenschaftler:innen mit herausragender Erfolgsbilanz.
Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist eine internationale, unabhängige und interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin.
