Zelluläre Therapien bei Autoimmunerkrankungen: Immunreset als neues Therapieprinzip

Zelluläre Therapien bei Autoimmunerkrankungen: Immunreset als neues Therapieprinzip

Zelluläre Therapien verlassen zunehmend ihr angestammtes Terrain der Hämatologie. Bei schweren, therapierefraktären Autoimmunerkrankungen wird inzwischen untersucht, ob sich das fehlgeleitete Immunsystem durch eine tiefgreifende Elimination autoreaktiver B- und Plasmazellen gewissermaßen neu starten lässt. Dabei entwickelt sich das Feld rasch weiter: von autologen CAR-T-Produkten über neue Zielstrukturen und duale Ansätze bis hin zu allogenen, unmittelbar verfügbaren Zelltherapien.

Allogene NK-Zellen: ein innovativer Off-the-shelf-Ansatz (AB-101)

Wie weit diese Entwicklung bereits reicht, wird an einem besonders interessanten Ansatz deutlich: einer kryokonservierten allogenen NK-Zelltherapie, die zusammen mit Rituximab B-Zellen eliminiert und ambulant verabreicht werden kann. AB-101 wurde in dieser frühen Phase-2a-Studie bei klinisch aktiven, bereits therapierefraktären rheumatologischen Erkrankungen eingesetzt; zunächst sollte vor allem gezeigt werden, dass die Kombination aus Konditionierung, Rituximab und wiederholter allogener NK-Zellgabe machbar und verträglich ist. Die RA-Kohorte umfasste 15 langjährig erkrankte und stark vorbehandelte Patient:innen mit weiterhin sehr hoher Krankheitsaktivität. Knapp drei Viertel hatten bereits mindestens zwei Klassen biologischer oder zielgerichteter DMARDs erhalten; bei einem Teil war auch Rituximab erfolglos geblieben.

Ergebnisse: Bei den ersten sieben Patient:innen mit sechsmonatigem Follow-up zeigte sich ein ausgeprägtes klinisches Signal: 71 % erreichten ein ACR50-Ansprechen. Bemerkenswert war zudem, dass alle Patient:innen während der Studie ohne DMARDs oder andere Immunsuppressiva auskamen. Das klinische Ansprechen bestätigte sich auch in den Krankheitsaktivitäts-Scores: Die bereits nach drei Monaten ausgeprägten Verbesserungen in CDAI und DAS28 nahmen bis Monat 6 weiter zu; alle sieben zu diesem Zeitpunkt auswertbaren Patient:innen überschritten die Schwelle einer klinisch relevanten Verbesserung. Beim Sjögren-Syndrom zeigte sich nicht nur eine Abnahme von Krankheitsaktivität und Beschwerden. Besonders bemerkenswert war die Zunahme des stimulierten Speichelflusses: Im Mittel stieg er nach sechs Monaten aus dem Bereich einer Hyposalivation in den Normalbereich – ein frühes Signal dafür, dass die Therapie möglicherweise auch Organfunktion wiederherstellen kann. Auch bei systemischer Sklerose zeigte sich ein ausgeprägtes frühes Signal: Die Hautverdickung nahm bereits nach drei Monaten deutlich ab und besserte sich bis Monat 6 weiter. Bei den vier zu diesem Zeitpunkt auswertbaren Patient:innen wurde durchgehend ein relevantes klinisches Ansprechen dokumentiert.^1,2)

Fazit: Die frühen Daten zeigen über mehrere rheumatologische Indikationen hinweg ein konsistentes klinisches Signal – bei allerdings noch kleinen Patientenzahlen und kurzer Nachbeobachtung.

SLE: CD19-CAR-T als Immunreset (Relma-cel)

Kann eine CD19-CAR-T-Zelltherapie bei aktivem, schwer behandelbarem Lupus sicher eingesetzt werden – und lässt sich damit ein tiefer immunologischer Krankheitsreset erreichen? In der Phase-I-Studie mit acht Patient:innen zeigte Relma-cel ein ausgeprägtes klinisches Ansprechen: Alle Patient:innen erreichten nach sechs Monaten ein SRI-4-Ansprechen, sechs von acht einen Low-Disease-Activity-State und fünf von acht eine DORIS-Remission. Parallel dazu zeigten sich deutliche immunologische Veränderungen: Proteinurie und renale Krankheitsparameter besserten sich, die Komplementfaktoren C3 und C4 erholten sich, zahlreiche krankheitsassoziierte Autoantikörper gingen im Zusammenhang mit der B-Zell-Depletion zurück. Dosislimitierende Toxizitäten wurden nicht beobachtet; CRS trat bei sieben, ICANS bei einer der acht Patient:innen auf und wurde als beherrschbar eingestuft.³)

Fazit: Auf Basis dieser frühen Daten wurde eine Dosis von 100 × 10⁶ CAR-T-Zellen für die weitere Phase-II-Entwicklung empfohlen.

B-Zellen plus Plasmazellen: duales Targeting bei SLE (CD19/BCMA)

Während CD19-CAR-T vor allem das B-Zell-Kompartiment depletiert, soll die zusätzliche BCMA-gerichtete Therapie auch langlebige Plasmazellen erfassen – mit dem Ziel eines noch tieferen Immunresets. Die duale Strategie zeigte ein ausgeprägtes frühes Signal: Nach zwölf Wochen erreichten 12 von 15 Patient:innen sowohl einen Low-Disease-Activity-State als auch eine DORIS-Remission. Parallel dazu wurden autoreaktive B-Zell- und Plasmazellklone eliminiert, naive B-Zellen rekonstituierten sich und die Autoantikörperspiegel gingen zurück. Dosislimitierende Toxizitäten oder Neurotoxizität wurden nicht beobachtet; CRS war häufig, jedoch ausschließlich Grad 1.⁴)

Fazit: Die frühen SLE-Daten stützen das Konzept eines tiefgreifenden Immunresets durch CAR-T-Zellen: Klinische Remissionen gingen mit einer ausgeprägten B-Zell-Depletion, sinkenden Autoantikörperspiegeln und einer Rekonstitution naiver B-Zellen einher. Ob die zusätzliche BCMA-gerichtete Plasmazell-Depletion gegenüber CD19 allein einen klinischen Zusatznutzen bringt, müssen größere Studien zeigen.

Schwerer SLE und Lupusnephritis: CARLYSLE-Studie (Obe-cel)

Obecabtagen autoleucel (Obe-cel) bringt ein weiteres aus der Hämatologie entwickeltes CD19-CAR-T-Produkt in den SLE. Die Phase-I-Studie CARLYSLE untersucht zwei Dosisstufen bei schwerem, refraktärem Lupus, darunter auch Patient:innen mit aktiver Lupusnephritis. Das frühe Sicherheitsprofil war hinsichtlich der klassischen CAR-T-Toxizitäten günstig: CRS trat zwar häufig auf, blieb jedoch auf niedrige Grade beschränkt; ICANS wurde nicht beobachtet. Hämatologische Toxizitäten und Infektionen waren dagegen häufig und bleiben ein wesentlicher Teil des Sicherheitsprofils. Klinisch zeigte sich ein frühes Wirksamkeitssignal: In der niedrigeren Dosisgruppe nahm der SLEDAI-2K bei fünf von sechs Patient:innen deutlich ab und blieb im Verlauf überwiegend niedrig. Die Verbesserung erfasste dabei mehrere Organ- und Krankheitsmanifestationen; für die höhere Dosisstufe lagen bislang nur sehr kleine und kürzer nachbeobachtete Fallzahlen vor. Auch bei der Lupusnephritis zeigte sich ein organbezogenes Wirksamkeitssignal: In der 50-Millionen-Dosisgruppe nahm die Proteinurie im Verlauf deutlich ab, während die eGFR stabil blieb. Damit ging die klinische Verbesserung mit einer rückläufigen renalen Krankheitsaktivität einher.^5,6)

Fazit: Obe-cel verbindet in dieser frühen Phase-I-Erfahrung ein günstiges Sicherheitsprofil mit einem deutlichen Rückgang der Lupusaktivität. Besonders relevant bei Lupusnephritis ist die Verbesserung der Proteinurie bei stabiler Nierenfunktion. Ob sich diese Ergebnisse bestätigen, soll nun die Phase-II-Studie LUMINA zeigen.

Vom autologen zum universellen CAR-T-Produkt (ET-901)

Mit ET-901 wird ein universelles allogenes CD19-CAR-T-Produkt bei refraktären Autoimmunerkrankungen untersucht. Durch CRISPR-basierte Geneditierung sollen zwei zentrale Hürden allogener CAR-T-Zellen adressiert werden: Der TCR-Knockout reduziert das Risiko einer Graft-versus-Host-Reaktion, der SPPL3-Knockout soll die Immunerkennung und Abstoßung der Spenderzellen durch den Empfänger vermindern. Nach ersten Erfahrungen bei B-Zell-Lymphomen wird damit geprüft, ob sich ein unmittelbar verfügbares „off-the-shelf“-CAR-T-Produkt auch auf Autoimmunerkrankungen übertragen lässt. Nach Lymphodepletion erhalten die Patient:innen eine einmalige Infusion nicht HLA-gematchter Spenderzellen; im Vordergrund stehen zunächst Sicherheit, Dosisfindung und Zellpersistenz. Die bislang vorgestellten Daten stammen aus der Kohorte mit systemischer Sklerose.
Die ersten drei behandelten Patient:innen wiesen eine ausgeprägte systemische Sklerose mit Haut- und Lungenbeteiligung auf und waren sämtlich bereits immunsuppressiv vorbehandelt. Die hohen mRSS-Ausgangswerte von 26 bis 32 unterstreichen die erhebliche Hautbeteiligung. Das frühe Sicherheitsprofil erschien in dieser kleinen Kohorte grundsätzlich günstig; besonders relevant ist das Ausbleiben von GvHD und ICANS. Bei einer der drei Patient:innen trat allerdings ein CRS Grad 3 auf – ein Hinweis darauf, dass auch bei diesem „off-the-shelf“-Ansatz relevante akute Toxizität auftreten kann.⁷)

Fazit: Bei allen drei Patient:innen nahm die Hautverdickung im Therapieverlauf deutlich ab. Die Daten liefern damit ein Proof of Concept für den Einsatz eines universellen allogenen CD19-CAR-T-Produkts bei systemischer Sklerose.

CD19-CAR-T über mehrere Autoimmunerkrankungen hinweg: CASTLE-Basket-Studie

Mit CASTLE wurde der CD19-CAR-T-Ansatz in einer größeren, krankheitsübergreifenden Phase-1/2a-Studie geprüft. 24 Patient:innen mit SLE, systemischer Sklerose oder idiopathischen inflammatorischen Myopathien erhielten nach Lymphodepletion eine einmalige Infusion von Zorpo-cel; im Mittelpunkt standen Sicherheit und das krankheitsspezifische Ansprechen nach 24 Wochen. CASTLE zeigte über drei unterschiedliche Autoimmunerkrankungen hinweg ein konsistentes klinisches Signal: 9 von 10 Patient:innen mit SLE erreichten eine DORIS-Remission, alle neun Patient:innen mit systemischer Sklerose blieben ohne Krankheitsprogression, und vier von fünf Patient:innen mit inflammatorischer Myopathie erzielten ein moderates oder major ACR-Ansprechen. Bemerkenswert war zudem, dass sämtliche Patient:innen Glukokortikoide und andere Immunsuppressiva absetzen konnten und während des 24-wöchigen Follow-ups ohne diese Therapien blieben. CRS Grad 3 oder höher sowie ICANS wurden nicht beobachtet.⁸)

Fazit: CASTLE stützt damit krankheitsübergreifend das Konzept eines tiefen B-Zell-Resets durch CD19-CAR-T – mit ausgeprägter klinischer Krankheitskontrolle und anhaltender Freiheit von Glukokortikoiden und anderen Immunsuppressiva über 24 Wochen.

Randomisierte Evidenz bei Myasthenia gravis (Descartes-08)

Descartes-08 verfolgt bei generalisierter Myasthenia gravis einen besonderen CAR-T-Ansatz: Die autologe, BCMA-gerichtete mRNA-CAR-T-Therapie soll das Autoantikörper-produzierende Plasmazell-Kompartiment erfassen. In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-2b-Studie wurden 26 Patient:innen untersucht; 15 erhielten Descartes-08, 11 Placebo. Descartes-08 wurde sechsmal im Wochenabstand intravenös verabreicht. Primärer Endpunkt war eine klinisch relevante Verbesserung des Myasthenia Gravis Composite (MGC) nach drei Monaten.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Nach drei Monaten erreichten 66,7 % unter Descartes-08 eine klinisch relevante Verbesserung im MGC, gegenüber 27,3 % unter Placebo. Das Ansprechen erwies sich zudem als anhaltend: 83 % der Responder behielten nach zwölf Monaten eine klinisch relevante Verbesserung bei. Das Sicherheitsprofil war günstig; im Vordergrund standen Infusionsreaktionen, während ausgeprägte CAR-T-spezifische Toxizitäten nicht beobachtet wurden.⁹)

Fazit: Mit Descartes-08 liegt bei einer Autoimmunerkrankung bereits randomisierte, placebokontrollierte Evidenz für den klinischen Nutzen einer mRNA-basierten CAR-T-Therapie vor – mit anhaltendem Ansprechen und günstigem Sicherheitsprofil.

Progressive multiple Sklerose - BCMA-CAR-T erreicht das ZNS

Bei progressiver Multipler Sklerose wird die BCMA-gerichtete Plasmazell-Depletion auf ein neurologisches Krankheitsbild übertragen. Entscheidend ist dabei die Frage, ob CAR-T-Zellen das ZNS erreichen und dort langlebige, potenziell pathogene Plasmazellen erfassen können. In einer laufenden Phase-I-Studie erhielten fünf Patient:innen mit primär oder sekundär progredienter MS eine einmalige Infusion autologer anti-BCMA-CAR-T-Zellen.

Ergebnisse: Die frühen Daten lieferten vor allem ein biologisches Proof of Concept: BCMA-CAR-T-Zellen führten zur Depletion von Plasmazellen im zentralen Nervensystem, expandierten anhaltend im Liquor und gingen mit einer verminderten Mikrogliaaktivierung einher. Schwere CRS-Ereignisse wurden nicht beobachtet; allerdings entwickelten alle fünf Patient:innen vorübergehend höhergradige Zytopenien.¹⁰)

Fazit: Die Daten liefern ein biologisches Proof of Concept dafür, dass BCMA-CAR-T-Zellen bei progressiver MS das ZNS-Kompartiment erreichen und dort Plasmazellen sowie neuroinflammatorische Aktivität beeinflussen können. Ob sich daraus auch ein klinischer Nutzen ergibt, müssen größere Studien zeigen.

Geht CAR-T auch ohne Lymphodepletion? RESET-PV-Studie

RESET-PV prüft einen besonders reduzierten CAR-T-Ansatz: Vier Patient:innen mit Pemphigus vulgaris erhielten eine einmalige Infusion vollständig humaner CD19-CAR-T-Zellen ohne vorausgehende Lymphodepletion. Damit soll geklärt werden, ob der für CAR-T sonst übliche chemotherapeutische Konditionierungsschritt bei Autoimmunerkrankungen verzichtbar sein könnte. Trotz Verzichts auf eine Lymphodepletion zeigte Rese-cel bei allen vier Patient:innen klinische Aktivität. Die CAR-T-Zellen expandierten vergleichbar zu lymphodepletierten Kohorten, bei allen Patient:innen kam es zur B-Zell-Depletion; CRS blieb auf einen Fall Grad 1 beschränkt, ICANS trat nicht auf.¹¹)

Fazit: Die Daten liefern einen ersten Hinweis, dass eine lymphodepletierende Chemotherapie für die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen möglicherweise nicht zwingend erforderlich ist.

Therapiefreie Remission bei autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA)

Bei multirefraktärer AIHA soll CD19-CAR-T nicht nur vorübergehend die Hämolyse kontrollieren, sondern durch eine tiefe Eliminierung autoreaktiver B-Zellen eine langfristige therapiefreie Remission ermöglichen.

Das klinische Signal war ausgeprägt: Alle elf Patient:innen erreichten eine komplette Remission, im Median nach 45 Tagen; die mediane therapiefreie Remissionsdauer betrug 11,5 Monate. Gleichzeitig zeigte sich bei anhaltender Remission eine überwiegende Rekonstitution naiver B-Zellen – ein weiterer Hinweis auf einen tiefgreifenden B-Zell-Reset. Die CAR-T-spezifische Toxizität blieb überwiegend niedriggradig.¹²)

Fazit: Bei multirefraktärer AIHA ging die CD19-CAR-T-Therapie in dieser frühen Kohorte mit kompletten und länger anhaltenden therapiefreien Remissionen einher – begleitet von einer Rekonstitution des B-Zell-Kompartiments.

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP): Plasmazell-Depletion und koordinierter Immunreset

Bei refraktärer primärer ITP richtet sich der CAR-T-Ansatz gezielt gegen BCMA-positive Plasmazellen als Quelle pathogener Autoantikörper. In einer frühen Phase-I-Studie erhielten langjährig erkrankte, therapierefraktäre Patient:innen einmalig autologe BCMA-CAR-T-Zellen; geprüft wurden Sicherheit, Erholung der Thrombozytenzahlen und die Tiefe des immunologischen Resets.

Ergebnisse: Bei allen vier Patient:innen stiegen die Thrombozytenzahlen nach der BCMA-CAR-T-Therapie rasch an. Drei Patient:innen blieben anschließend ohne zusätzliche ITP-Therapie in anhaltender Remission; bei einem Patienten trat nach etwa neun Monaten ein Rezidiv auf. Parallel wurden autoreaktive B-Zellen und Plasmazellen eliminiert und eine Neuordnung des B-Zell-Repertoires beobachtet.
Die immunologischen Analysen deuten dabei auf einen breiteren, koordinierten Immunreset hin: Neben dem humoralen Kompartiment veränderte sich auch das endogene T-Zell-Repertoire und die Kommunikation zwischen myeloiden Zellen und T-Zellen.¹³)

Fazit: Die frühe Phase-I-Erfahrung zeigt damit, dass eine gezielte Plasmazell-Depletion bei refraktärer ITP nicht nur die Thrombozytenzahl normalisieren, sondern mit einem tieferen immunologischen Reset einhergehen kann – bei bislang allerdings nur vier Patient:innen.

Diskussion: Was bedeutet „Immunreset“ tatsächlich?

Die Diskussion machte deutlich, dass die Tiefe des immunologischen Resets bislang nur unvollständig messbar ist. Zirkulierende CAR-T-Zellen können bereits nach wenigen Monaten kaum noch nachweisbar sein, während sich das klinische Ansprechen weiter vertieft. Auch Autoantikörperspiegel bilden den Therapieerfolg nicht zuverlässig ab. Entscheidend dürfte daher künftig sein, für jede Erkrankung zu klären, welches Zellkompartiment – B-Zellen, langlebige Plasmazellen oder beide – tatsächlich ausgeschaltet werden muss und welche Patient:innen dafür geeignet sind.

Gesamtfazit: Vom Proof of Concept schrittweise zur belastbaren Evidenz

Die bisherigen Daten sprechen dafür, dass CAR-basierte Zelltherapien bei unterschiedlichen refraktären Autoimmunerkrankungen einen tiefgreifenden Immunreset auslösen können. Entscheidend scheint dabei weniger die einzelne Erkrankung als die gezielte Eliminierung autoreaktiver B- und Plasmazellen. Neue Targets, duale Strategien sowie mRNA-, NK- und allogene „off-the-shelf“-Ansätze sollen diesen Reset künftig wirksamer, sicherer und leichter verfügbar machen. Offen bleiben vor allem Langzeitsicherheit, Dauerhaftigkeit des Ansprechens und die Frage, welche Patient:innen tatsächlich von einer solchen Therapie profitieren.

Literatur

1. Gaylis NB et al. AB-101, an Outpatient-Administered Allogeneic NK Cell Therapy, Combined with Rituximab, Generates Robust Clinical Efficacy Responses Comparable with Autologous CAR T in 31 Patients with Rheumatologic Diseases. Late-Breaking Oral Presentation LB0003, EULAR 2026.
2. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al.; REFLEX Trial Group. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793–2806. doi:10.1002/art.22025
3.  Wang Y et al. Preliminary safety and efficacy of relmacabtagene autoleucel (relma-cel) in adults with moderately to severely active systemic lupus erythematosus: a phase I dose-escalation study. Journal of Autoimmunity. 2025;157:103489. doi:10.1016/j.jaut.2025.103489.
4. Feng J et al. Co-infusion of CD19-targeting and BCMA-targeting CAR-T cells for treatment-refractory systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2025;31:3725–3736. doi:10.1038/s41591-025-03937-8.
5. Leandro M et al. Obecabtagene autoleucel (obe-cel), a CD19-targeting chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, in patients with severe, refractory systemic lupus erythematosus (srSLE): initial safety, preliminary efficacy, pharmacokinetics, and biomarker results from the Phase I CARLYSLE study. EULAR 2026, Oral Abstract OP0341.
6. Leandro M, Pepper R, et al. Obecabtagene autoleucel, a CD19-targeting autologous chimeric antigen receptor T-cell therapy, in patients with severe, refractory systemic lupus erythematosus: Phase I CARLYSLE preliminary results. Rheumatology. 2026;65(Suppl 2):keag121.190. doi:10.1093/rheumatology/keag121.190.
7. Sun et al. Universal CAR-T 19 Therapy for Relapsed or Refractory Autoimmune Diseases: An Early Exploratory Clinical Study – Results from the Systemic Sclerosis Cohort. Oral Abstract, EULAR 2026.
8. Müller F et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nature Medicine. 2026;32:1142–1151.
9. Vu T, Durmus H, Rivner M, et al. BCMA-directed mRNA CAR T cell therapy for myasthenia gravis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Nature Medicine. 2026;32:1131–1141. doi:10.1038/s41591-025-04171-y.
10. Qin C et al. Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis. Cell. 2025;188(23):6414–6423.e11. doi:10.1016/j.cell.2025.09.020.
11. Nunez D et al. CD19 CAR T-cell therapy is feasible for patients with pemphigus vulgaris treated without lymphodepletion in the RESET-PV trial. Blood. 2026;148(5):574–580. doi:10.1182/blood.2025032093.
12. Li et al. CD19 CAR T-Cell Therapy for Autoimmune Hemolytic Anemia. N Engl J Med. 2026;394:253–267.
13. Shu J et al. BCMA CAR-T cell therapy induces comprehensive immune resetting and durable remission in refractory primary immune thrombocytopenia. Oral Abstract, EHA 2026.