Erste allogene „Off the shelf“-T-Zell-Immuntherapie

16.06.2023
Autor/in: Ao. Univ.-Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Nina Worel

Mittels Tabelecleucel können bei einem Großteil der Patient:innen mit Epstein-Barr-Virus-positiver lymphoproliferativer Erkrankung nach Transplantation (EBV⁺-PTLD), die auf Primärtherapie (zumeist Rituximab ±Chemotherapie) refraktär sind, dauerhafte partielle oder komplette Remissionen erzielt werden – ohne signifikante Toxizität, Transplantatabstoßung oder Graft-versus-Host Disease hervorzurufen.
Der große Vorteil von Tabelecleucel besteht darin, dass es (abhängig vom HLA-System von Spender:in und Empfänger:in) sofort verfügbar ist und eine potenziell kurative Behandlung von rezidivierten/refraktären EBV⁺-PTLD bietet.

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) infiziert mehr als 95 % der Erwachsenen weltweit zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrem Leben, wobei in der Regel keine Krankheitsfolgen auftreten. EBV wurde erstmals 1964 bei einem Patienten mit Burkitt-Lymphom identifiziert, was damals vermuten ließ, dass EBV ein Erreger von humanen Krebserkrankungen ist. Seitdem wurde EBV als Ursache mehrerer maligner Erkrankungen identifiziert, darunter Nasopharynxkarzinome und Hodgkin- Lymphome.

EBV⁺-PTLD: EBV ist auch für die Entstehung von posttransplant-lymphoproliferativen Erkrankungen (PTLD) verantwortlich. 1969 wurde erstmals über PTLD bei fünf Patient:innen berichtet, die nach Nierentransplantation ein malignes Lymphom entwickelten.¹ EBV-induzierte Lymphome sind eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität bei Patient:innen nach allogener hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) und solider Organtransplantation (SOT).^{2, 3} Obwohl eine Kombinationschemotherapie bei 40–50% der SOT-Patient:innen mit PTLD eine Remission bewirken kann, kommt es häufig zu Rezidiven. Zusätzlich liegt die behandlungsbedingte Sterblichkeit nach R-CHOP zwischen 6 % und 30 %.
Bei Patient:innen nach HSZT ist die Kombinationschemotherapie mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden. Rituximab kann bei bis zu 83 % der HSZT-Patient:innen eine nachhaltige Umkehr der EBV-Virämie bewirken, aber nur 50–60 % der Patient:innen mit klinisch und radiologisch nachgewiesener Erkrankung erreichen Remissionen.^{4 – 6} 1994 wurde gezeigt, dass die Infusion von Spender-Lymphozyten (DLI) von EBV-seropositiven Transplantatspender:innen bei HSZT-Patient:innen mit monoklonalen EBV-assoziierten Lymphomen zu einer kompletten Remission (CR) führt.⁷

EBV-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten

1995 setzten Rooney et al. erstmals in vitro generierte EBV-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (EBV-CTL) von Stammzellspender:innen ein, um EBV-Lymphome nach HSZT ohne Graft-versus-Host Disease (GvHD) zu behandeln oder sogar zu verhindern.⁸ In der Folge haben kleine Fallserien bestätigt, dass EBV-CTL, die von Stammzellspender:innen stammen, bei 50 % bis 70 % der Fälle einen Rückgang der Virämie und eine dauerhafte Heilung von EBV-positiven Lymphomen bewirken können. Bei SOT-Patient:innen können autologe EBV-CTL auch eine CR oder vorübergehende partielle Remissionen (PR) von EBV-Lymphomen bewirken, allerdings wird eine EBV-Virämie nur selten beendet. Darüber hinaus ist es schwierig, autologe EBV-CTL herzustellen, wenn z. B. der SOT-Empfänger seronegativ ist oder bereits Rituximab erhalten hat. Zudem kann die Herstellung von EBV-CTL mehrere Wochen benötigen, was bei Patient:innen mit progressiver PTLD-Erkrankung ein großes Problem darstellt.

„Off the shelf“

Um einen schnellen Zugang zu EBV-CTL zu ermöglichen, wurden partiell HLA-übereinstimmende EBV-CTL untersucht, die von anderen gesunden „Third party“-Spender:innen – also von einem zusätzlichen Spender/einer zusätzlichen Spenderin und nicht vom Transplantatspender/von der Transplantatspenderin – stammen.
Der Vorteil solcher Präparate liegt in der sofortigen Verfügbarkeit („off the shelf“), da sie bereits im Vorfeld produziert, kryokonserviert und „auf Lager“ gelegt werden. Im Jahr 2002 berichteten Haque et al. erstmals über die Verwendung solcher Zellen bei der Behandlung von 8 SOT-Empfänger:innen mit EBV-PTLD.⁹
In weiterer Folge wurden 31 SOT- und 2 HSZT-Patient:innen mit EBV⁺-PTLD therapiert, von denen 14 Patient:innen (einschließlich der 2 HSZT-Patient:innen) eine CR und 3 eine PR erreichten. Später erhielten 5 Patient:innen mit EBV⁺-Lymphomen nach Nabelschnurblut- oder T-Zell-depletierter HSZT-Transplantation teilweise HLA-übereinstimmenden EBV-CTL, die nach einem HLA-Allel ausgewählt wurden, das der allogene HSZT-Spender/die Spenderin und/oder die Krankheit des Patienten/der Patientin gemeinsam haben.
Von diesen Patient:innen erreichten 4 eine CR. In der Folge wurden in kleineren Fallserien EBV-spezifische oder multivirusspezifische T-Zellen von „Third party“-Spender:innen zur Behandlung von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen oder EBV-Virämie nach Nabelschnurbluttransplantation, HSZT, SOT oder bei genetischen Immundefekten eingesetzt.¹⁰

Tabelecleucel

In den letzten Jahren wurden von ATARA Bio mehrere Studien mit Tabelecleucel (Tab-cel), einem „Off the shelf“-Produkt von EVB-CTL, durchgeführt, die so wie oben beschrieben teilweise passend anhand einerseits des HLA von EBV⁺-PTLD-Patient:innen und anderseits der jeweiligen Organspender:innen (HSZT oder SOT) ausgewählt wurden. Mindestanforderung für die Selektion eines passenden Tab-cel-Präparates für eine/einen Patient:in ist die Übereinstimmung eines HLA-Lokus, der selektiv die EBV-infizierte Zelle erkennt und zerstört (HLA-Restriktion) sowie mindestens eines weiteren HLA-Lokus. Abbildung 1 zeigt den Herstellungsprozess von Tab-cel und die Auswahl von bestimmten Tab-cel-Präparaten. In den letzten Jahren wurde Tab-cel in mehreren klinischen Studien (Tab. 1) und in einem „Expanded access“-Programm bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktären EBV⁺-PTLD eingesetzt. Tab-cel wurde von allen behandelten Patient:innen (n= > 180) gut vertragen und war sicher. Tab-cel zeigte eine Gesamtansprechrate (ORR) von > 50 % und eine 2-Jahres-Gesamtüberlebens-(OS-)Rate von > 80 % bei Patient:innen mit einer CR oder PR. Als Nebenwirkung wurde eigentlich nur ein Pseudoprogress des Lymphoms beobachtet. Auf dem amerikanischen Hämatologiekongress (ASH) im Dezember 2022 wurde ein Update der globalen, multizentrischen Phase-III-ALLELE-Studie (NCT03394365) mit 43 Patient:innen präsentiert, die Tab-cel bei PTLD nach HSZT und SOT untersucht.¹¹

ALLELE-Studie

In der ALLELE-Studie werden am Tag 1, 8 und 15 jedes Zyklus 2 × 10⁶ EBV-CTL/kg verabreicht (Studienablauf siehe Abb. 2). Bei fehlendem Ansprechen auf den ersten Behandlungszyklus wird basierend auf der HLA-Restriktion ein anderes Produkt aus der Zellbank ausgewählt. Bei HSZT-Patient:innen können bei fehlendem Ansprechen insgesamt 4 unterschiedliche Produkte verabreicht werden, bei Patient:innen nach SOT erlaubt das Studienprotokoll nur einen Produktwechsel. Das Ansprechen wird mittels Bildgebung (PET/CT) nach den erweiterten Lugano-Kriterien mit LYRIC-Modifikation bewertet.

In der Zwischenanalyse wurden 43 Patient:innen (14 nach HSZT und 29 nach SOT) mit einem medianen Alter von 48,5 Jahren (Range 3,2–81,5 Jahre) ausgewertet, die zumindest einen Behandlungszyklus Tab-cel erhalten haben. Im Median wurden 2 Zyklen Tab-cel (Range 1–6) verabreicht. Histologisch lag am häufigsten ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom vor (67 %), 77 % der Patient:innen hatten einen extranodalen Befall zum Screening-Zeitpunkt. Knapp 1/3 der Patient:innen mit einem Alter von über 16 Jahren hatte einen ECOG-Status von ≥ 2. Univariate Analysen zeigten, dass die Wirksamkeit von Tab-cel bei Patient:innen mit ECOG < 2 vs. ≥ 2, mit/ohne extranodalen Befall und in Bezug auf die Anzahl an Vorbehandlung ähnlich war. Die ORR lag bei 51 % (22/43) und war zwischen der HSZT- (50 % ORR) und der SOT-Kohorte (51,7 % ORR) nicht unterschiedlich (Zwischenergebnisse siehe Tab. 2). Das mediane OS der Studienpopulation war 18,4 Monate, wobei dies in der HSZT-Kohorte noch nicht erreicht war. In der SOT-Kohorte lag das mediane OS bei 16,4 Monaten.
Das OS nach einem Jahr war 61% (70 % bei HSZT- und 56 % bei SOT-Patient:innen). Patient:innen die auf Tab-cel angesprochen haben, hatten ein signifikant besseres OS nach einem Jahr im Vergleich zu Non-Respondern (84,4 % vs. 34,8 %). Die Anwendung von Tab-cel war mit keinen schweren Nebenwirkungen verbunden, insbesondere gab es keine Transfusionsreaktionen, kein Zytokinfreisetzungssyndrom oder Neurotoxizität und auch keine GvHD oder Organabstoßung.

Resümee

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Tab-cel bei einem großen Teil der Patient:innen mit EBV⁺-PTLD nach HSZT und SOT, die auf Primärtherapie (zumeist Rituximab ± Chemotherapie) refraktär sind, dauerhafte CR oder PR erzielen kann, ohne signifikante Toxizität, Transplantatabstoßung oder GvHD hervorzurufen. Das maximale Ansprechen ist kumulativ und erfordert im Durchschnitt zwei 5-wöchige Behandlungszyklen mit Tab-cel-Infusionen. Patient:innen, die auf eine bestimmte EBV-CTL-Linie ansprechen, zeigen innerhalb von 10–21 Tagen nach der ersten Infusion einen deutlichen Anstieg an EBV-spezifischen T-Zellen im peripheren Blut. Darüber hinaus können Patient:innen mit Progression nach einem Behandlungszyklus auf die Behandlung mit einer anderen EBV-CTL-Zelllinie ansprechen. Der große Vorteil bei Tab-cel besteht darin, dass es (je nach HLA-System von Spender:in und Empfänger:in) sofort verfügbar ist und eine potenziell kurative Behandlung von rezidivierten/refraktären EBV⁺-PTLD bietet. Tab-cel ist von der EMA unter dem Namen Ebvallo^TM zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren zugelassen, die nach einer SOT oder HSZT ein EBV⁺-PTLD entwickeln und mindestens einen (nicht näher definierten) Therapiezyklus zur Behandlung des EBV⁺-PTLD erhalten haben.

Literatur

Penn I et al., Transplant Proc 1969; 1:106–12
Hoegh-Petersen M et al., Bone Marrow Transplant 2011; 46(8):1104–12
San-Juan R et al., Clin Microbiol Infect 2014; 20 (suppl 7):109–18
Choquet S et al., Ann Hematol 2007; 86(8):599–607
Trappe RU et al., J Clin Oncol 2017; 35(5):536–43
Fox CP et al., Bone Marrow Transplant 2014; 49(2):280–86
Lucas KG et al., Blood 1996; 87(6):2594–603
Rooney CM et al., Lancet 1995; 345(8941):9–13
Haque T et al., Lancet 2002; 360(9331):436–42
Prockop S et al., J Clin Invest 2020; 130(2):733–47
Mahadeo KM et al., Blood 2022; 140 (Supplement 1):10374–76