Ein Forschungsteam der Medizinischen Universität Wien hat einen hochpotenten Biomarker für das klinische Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie entdeckt und damit die Voraussetzung für den optimalen Einsatz bei Lymphomen beschrieben. Die aktuellen Erkenntnisse sind ein wesentlicher Schritt zur Optimierung dieser vielversprechenden Therapie. Die Ergebnisse der Studie wurden aktuell im Top-Journal Frontiers in Immunology1 veröffentlicht.
In ihrer klinischen Forschungsarbeit setzten die Wissenschafter:innen am Ausgangspunkt für die CAR-T-Zell-Herstellung an: der Beschaffenheit der patienteneigenen T-Lymphozyten. Dabei entdeckten sie, dass Patient:innen mit Lymphdrüsenkrebs häufig einen Mangel an T-Lymphozyten (T-Zell-Lymphopenie) haben. Da die Lymphopenie oft mit einer Zunahme an „erschöpften“ (exhausted) T-Zellen einhergeht, wurde in dieser Studie damit begonnen, die Anzahl dieser Zellen zu messen. Tatsächlich fanden sich „erschöpfte“ T-Zellen in einer Untergruppe der Patient:innen signifikant erhöht. Solche erschöpften T-Zellen findet man üblicherweise nur in Patient:innen, die an einer chronischen Entzündung leiden.
Mit diesen Beobachtungen schufen die Forschungsgruppen um Nina Worel (Transfusionsmedizin) und Ulrich Jäger (Hämatologie) in Zusammenarbeit mit dem Team von Winfried Pickl (Institut für Immunologie der MedUni Wien) die Grundlage für die Einteilung von Patient:innen in solche mit hoher und jene mit niedriger Wahrscheinlichkeit für das Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie. „Unsere Studie zeigt, wie wichtig die Beschaffenheit der T-Zellen für die CAR-T-Zell-Herstellung ist und dass erschöpfte T-Zellen, wie sie in einem Gutteil der Patient:innen vorliegen, für die nachfolgende CAR-T-Zell-Therapie ein Problem darstellen“, sagt Studienleiter Winfried Pickl. „Unsere Beobachtungen der Wirkweise der unterschiedlich erschöpften T-Zellen, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von CAR-T-Zellen herangezogen wurden, zeigen, dass der Grad der Differenzierung zwar keinen negativen Einfluss auf das unmittelbare durch CAR-T-Zellen vermittelte Abtöten von Krebszellen hat, wohl aber auf das Leukämie-Zell-abhängige Wachstum und die Faktor-Produktion der CAR-T-Zellen. Das heißt, die Vermutung liegt nahe, dass erschöpfte CD27negCD28neg-CAR-T-Zellen nicht länger in den Patient:innen verweilen können, was ihre Langzeitwirkung womöglich einschränkt.“
Selektion der T-Zellen könnte einen entscheidenden Vorteil bringen
Zusammenfassend stellt Pickl fest: „Die geringe Häufigkeit differenzierter (erschöpfter) CD3posCD27negCD28neg-T-Zellen zum Zeitpunkt der Leukapherese stellt einen neuen Blut-Biomarker dar, der noch vor Beginn der CAR-T-Zell-Herstellung und Infusion herangezogen werden kann und das Ansprechen auf die Behandlung mit CAR-T-Zellen in Patient:innen vorhersagt. Eine Entfernung solcher Zellen aus dem Leukapherese-Produkt vor Beginn der CAR-T-Zell-Herstellung könnte den Therapieerfolg auch in jenen Patient:innen, die eine ungünstige Ausganglage haben, deutlich verbessern“.
1 Worel N et al., Frontiers in Immunology 2023
