Aktuelles

Österreichisches CAR-T-Zell-Netzwerk – eine Standortbestimmung

14.07.2022
Autor/in: Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger - Abteilung Hämatologie und Hämostaseologie, Universität für Innere Medizin, Wien

CAR-T-Zell-Netzwerkeerleichtern den geregelten Zugang zu neuen Zelltherapien für alle Patienten über die beteiligten Zuweiser- und Therapiezentren.
Die österreichischen Daten zeigen die erfolgreiche Anwendung gemeinsamer Kriterien für die Auswahl geeigneter Patienten.

Die Immuntherapie hämatologischer Neoplasien mit chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) hat eine neue Dimension in unsere Möglichkeiten gebracht, Patienten mit refraktären oder rezidivierten Erkrankungen langfristig in Remission zu bringen. CAR-T-Zellen sind ein „lebendes“ Medikament, das durch seinen speziellen Herstellungsprozess aufwendig und teuer ist. Der gezielte Einsatz erfordert daher übergeordnete Planung.

Netzwerke und Versorgungssicherheit

Da es sich dabei um genetisch veränderte Zellen handelt, die teilweise einen Virustransfer von DNA durchlaufen haben, sind spezielle Erfordernisse für die Lagerung, Verabreichung und Entsorgung gegeben. CAR-T-Zellen können dementsprechend nur an bestimmten Institutionen verabreicht werden. Die Zahl der Patienten, die die Behandlung benötigen, ist derzeit begrenzt. Eine Weiterleitung von Patienten im Rahmen des stufenweisen Versorgungsplans ist daher unabdingbar. Das führt außerdem zur Notwendigkeit einer sinnvollen Einsatz- und regionalen bzw. überregionalen Kostenplanung durch die Spitalsträger.

Aus medizinischer Sicht ergibt sich durch eine solche Zentralisierung der Vorteil einer hohen Fallzahl am einzelnen (meist universitären) Zentrum, die mit entsprechender Erfahrung im Management von Therapie und Nebenwirkungen einhergeht. Neue Therapien brauchen auch gesammelte Erfahrungen, die normalerweise in nationalen oder internationalen Registern erfolgen. Dies erfordert entsprechende Ressourcen. Register dienen zur Generierung von „Real World Experience“ nach Zulassung und zur Qualitätskontrolle für Länder und einzelne Zentren.
Damit ergibt sich sinnvollerweise die Einrichtung von Zusammenschlüssen oder Netzwerken.

Österreichisches CAR-T-Zell-Netzwerk: Klar definierte Ziele

Bereits früh nach der Durchführung der ersten CAR-T-Zelltherapien für CD-19-positive akute B-Zell-lymphatische Leukämien und aggressive Lymphome gab es einen Zusammenschluss der fünf Erwachsenenzentren und eines pädiatrischen Zentrums zu einer gemeinsamen Plattform (Abb.). Die Ziele waren klar definiert¹:

Ermöglichung eines allgemeinen Zugangs zu CAR-T-Zelltherapien in Österreich
Definition der Kriterien für ein CAR-T-Zell-Zentrum
Niederschwelliger Zuweiserzugang und kurze Patientenwege
Entwicklung eines landesweit applikablen Therapiealgorithmus im Konsens
Dadurch hohe klinische Ansprechraten
Planungssicherheit für die Spitalsträger
Zusammenarbeit in klinischen Studien/Attraktivität für Studienanfragen
Entwicklung eigener Forschungsprojekte
Regelmäßige Information der Zuweiser und Patienten
Gemeinsame Auswertung der Routinedaten zur Qualitätssicherung und wissenschaftlichen Publikation
Internationaler Austausch und Benchmarking

Das Netzwerk fand zunächst bei den Zuweisern Anklang und Unterstützung. Wesentlich war aber auch die Zusammenarbeit mit den Spitalsträgern, denen gemeinsame, transparente, österreichweite Auswahlkriterien ein abgestimmtes Vorgehen bei dieser kostenintensiven Therapie ermöglichten – mit Modellwirkung für andere teure Therapien. Inzwischen haben sich neben der Routinebehandlung auch mehrere translationelle wissenschaftliche Projekte etabliert. Patienten für klinische Studien werden gegebenenfalls auch an andere Zentren weitergeleitet.

Zur öffentlichen Information wurden bisher drei Symposien des Netzwerks abgehalten. Die Materialien dazu können teilweise on demand auf der Plattform car-t-cell.com abgerufen werden.
Die Mitglieder des Netzwerks sind regelmäßig auch bei den europäischen CAR-T-Zell-Meetings engagiert (EBMT-EHA CAR-T Cell Meeting) und tauschen sich regelmäßig mit internationalen Kollegen aus.

Im März 2022 wurden beim österreichischen CAR-T-Zell-Meeting erstmals die Routinedaten von 52 Patienten vorgestellt (Behandlungszeitraum 10/2019 – 01/2022). (Rudzki J et al., in preparation) Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom konnten wir ein progressionsfreies Überleben von über 50 % zeigen, was im internationalen Schnitt zu den sehr guten Ergebnissen zählt. Dies bestätigt eine sinnvolle Patientenauswahl und die verantwortungsvolle Nutzung der Ressourcen. In naher Zukunft sollten dann auch Algorithmen für die neuen Indikationen wie Mantelzelllymphom, follikuläres Lymphom, multiples Myelom erstellt werden. Geplant sind auch weitere Analysen der Lymphomdaten zur wissenschaftlichen Stärkung des Standorts Österreich auf diesem Gebiet.

Internationaler Vergleich

Die größten CAR-T-Zell-Routine-Netzwerke gibt es in den USA (CIBMTR, US Lymphoma CAR-T Consortium), in Frankreich und in England. Die Outcome-Daten für Lymphome in Österreich sind besonders gut mit denen in Frankreich zu vergleichen (DES-CAR-T Register)². Interessanterweise wird auch in Frankreich über ein geregeltes Zuweisersystem und Selektionierung eine Auswahl getroffen. Dieses System hat den Vorteil, höhere Effizienz zu gewährleisten, berücksichtigt aber möglicherweise einige wenige Patienten nicht, die von einer CAR-T-Zelltherapie profitiert hätten. Es weckt aber auch weniger falsche Hoffnungen bei betroffenen Patienten und gibt den Zuweisern Sicherheit. In Frankreich und Österreich erfolgt die Auswahl lokal aufgrund gemeinsam vorgegebener Kriterien. Die englischen Daten sind im Outcome etwas schlechter, was möglicherweise dem langen und zentralen Zulassungsprozess geschuldet ist. In Deutschland hat es bisher kein vergleichbares Netzwerk mit Algorithmus gegeben. Die gemeinsamen Daten wurden kürzlich publiziert und zeigen, bei hohen Patientenzahlen, ein etwas geringeres PFS. Dafür wurden Patienten offenbar weniger selektioniert³.

EBMT-EHA-Projekte und -Empfehlungen

EBMT und EHA veranstalten gemeinsam einmal jährlich ein internationales CAR-T-Zell-Meeting, das die Standards erfasst. Zuletzt ist die Recommendation zum Management von CAR-T-Zelltherapien erschienen. Darin finden sich State-of-the-art-Zusammenfassungen und -Empfehlungen⁴.

Wissenschaftliche EU-Projekte

Mehrere internationale Konsortien untersuchen die basiswissenschaftliche und translationale Verbesserung der CAR-T-Zelltherapie. Herausgegriffen seien zwei EU-geförderte IMI2-2-Projekte.

CARAMBA: Dieses Projekt untersucht die Anwendung einer Virus-freien Transfertechnologie („sleeping beauty“) zur Generierung von CAR-T-Zellen gegen das SLAMF7-Antigen beim multiplen Myelom. Die CAR-T-Zellen werden dabei in akademischen Institutionen produziert. Dies könnte, abgesehen vom medizinischen Nutzen, kommerzielle und sozio-ökonomische Auswirkungen haben.

T2-EVOLVE: Hier werden in einem breiten Kontext die Entwicklung neuer wissenschaftlicher Konzepte und der Zugang von europäischen Patienten zur T-Zell-basierten Therapie gefördert. Neben CAR-T-Zellen wird auch die Machbarkeit anderer T- oder NK-Zell-Technologien beforscht. Ein wesentlicher Aspekt ist die Information der Öffentlichkeit über diese neuen Technologien unter Mitwirkung von Patientenorganisationen. Die Medizinische Universität Wien ist hier in mehrere Arbeitspakete eingebunden.

Resümee

Die Entwicklung eines neuen wissenschaftlichen Felds wie der CAR-T-Zell-Therapie erfordert maximale nationale und internationale Zusammenarbeit. Die Etablierung von Netzwerken ermöglicht Information des medizinischen Fachpersonals, einen niederschwelligen Zugang aller Patienten, wenn sie diese teuren Therapien benötigen, ökonomische Planbarkeit und rascheren medizinisch-wissenschaftlichen Fortschritt. Das österreichische CAR-T-Zell-Netzwerk ist dafür ein gutes Beispiel.