"The Swedish Experience"
- 1989–2019: 30 Jahre Translation „From Bench to Standard of Care“.
- 2014 wird in Uppsala das erste CAR-T-Zell-Produkt in Europa in einer klinischen Studie getestet: 15 Patienten in der ersten Phase-I-Studie (Kooperation mit dem Baylor College of Medicine und dem Karolinska Universitätsklinikum in Huddinge) (Gunilla Enblad et al., Clin Cancer Res 2018).
- Mai 2019: Das Karolinska Center for Allogeneic Stem Cell Transplantation (CAST) wird zum ersten CAR-T-zertifizierten schwedischen Zentrum.
- August 2019: Behandlung des ersten Patienten am Karolinska mit JCAR17 (CD19-Konstrukt).
- November 2019, Standard of Care: Behandlung des ersten Patienten mit Tisagenlecleucel als Standard of Care am Karolinska Universitätsklinikum in Huddinge. Erstes Meeting des kooperativen schwedischen CAR-T-Zell-Netzwerks (SWECARNET) mit Erfahrungsberichten. Koordination weiterer strategischer Schritte (Register, regulatorische Aspekte, Konferenzen)(Leitung: Professor Stephan Mielke, Karolinska Institutet und Universitätsklinikum).
Schweden nimmt eine europäische Vorreiterrolle bei der frühen Translation der CAR-T-Zelltherapie ein. Eine erste akademische Studie stand den schwedischen Patienten mit refraktären CD19-positiven lymphatischen Erkrankungen bereits im Mai 2014 zur Verfügung, also zu einem Zeitpunkt, an dem die CAR-T-Zelltherapie noch nicht ins europäische Rampenlicht gerückt war. Der Vektor wurde vom Baylor College in den USA importiert, die Drittgenerations-CAR-T-Zellen wurden am Karolinska Universitätsklinikum in Huddinge (Vecura) in Stockholm unter Leitung von Professor Pontus Blomberg GMP-gerecht hergestellt und die Patienten am Universitätsklinikum in Uppsala unter Leitung von Professor Gunilla Enblad behandelt.1 Trotz oder vielleicht auch aufgrund dieser sehr frühen eigenen schwedischen akademischen Aktivität nahm das Land nicht an den frühen multinationalen Zulassungsstudien wie beispielsweise der JULIET-Studie teil.2
Die erste Therapie mit Zweitgenerations-CAR-T-Zellen wurde im August 2019 am Karolinska im Rahmen der TRANSFORM-Studie mit JCAR17 bei einem Patienten mit B-Zell-Lymphom von mir selbst durchgeführt.3 Karolinska war auch Schwedens erstes zertifiziertes Standardbehandlungszentrum für die Behandlung mit Kymriah®. Im November 2019 erfolgte die erste Standardtherapie eines Patienten in Schweden überhaupt, es handelte sich um ein Kind, das Kymriah® bei einer refraktären ALL nach Allotransplantation erhielt.4 Das Universitätsklinikum in Lund folgte als Schwedens erstes Standardbehandlungszentrum für Yescarta®, und die erste Therapie an diesem Zentrum überhaupt wurde im Januar 2020 bei einem Patienten mit r/r B-Zelllymphom durchgeführt.5 Die Implementierung der Standardtherapie durch das schwedische Gesundheitswesen und die Möglichkeit zur Kostenerstattung sind an eine gesundheitsökonomische Prüfung (TLV) und an eine positive Empfehlung durch den Rat für neue Therapien (NT-rådet) gekoppelt. Die Abb. gibt einen Überblick über die Historie der CAR-T-Zelltherapie in Schweden mit Stand des Vortrages vom 13. 2. 2020, der diesem Text zu Grunde liegt.
Die CAR-T-Zell-Gruppe des Regional Cancer Center (RCC) unter Leitung von Frau Professor Gunilla Enblad hat die CAR-T-Zelltherapie in den nationalen Standardbehandlungspfad für die refraktären Lymphome bzw. die r/r B-Zell-Leukämien bei Kindern und jungen Erwachsenen integriert. Patienten, die für eine Standardbehandlung mit CAR-T-Zellen berücksichtigt werden, werden zunächst in nationalen Konferenzen vorgestellt und Therapieempfehlungen ausgesprochen. Die endgültige Entscheidung obliegt dem Behandlungszentrum (aktuell: Stockholm für die r/r ALL mit Kymriah® und Lund für die Behandlung der r/r DLBCL mit Yescarta®). Patienten innerhalb klinischer Studien können auch direkt an die Studienzentren vermittelt werden. Alle Studien sind in einem nationalen Studienregister für alle Behandlungszentren sichtbar.
Seit 2019 treffen sich Vertreter der Kliniken, der Universitäten und der Industrie in dem kooperativen Netzwerk SWECARNET, welches auch die Regulatoren miteinbezieht, um den Austausch, die Ausbildung und Weiterentwicklung der CART-Zelltherapie in Schweden voranzubringen (Tab.). SWECARNET empfiehlt JACIE-Richtlinien und dient als Interface zwischen den Organgruppen, wie sie durch das Regional Cancer Center (RCC) repräsentiert werden, und der Zelltherapiegruppe der schwedisch-norwegischen Knochenmark-Transplantationsgruppe (SNBMTG).6
Resümee
Schweden hat als eines der ersten Länder in Europa seinen Patienten bereits 2014 die CAR-T-Zelltherapie angeboten. Aufgrund eines landeseigenen gesundheitsökonomischen Bewertungsverfahrens verzögerte sich die Implementierung der Standardtherapie bis 2019 bzw. bis 2020. Die CAR-T-Zelltherapie ist in den Standardbehandlungspfad der jeweiligen Erkrankungen einbezogen und Patienten werden auf nationalen Konferenzen diskutiert. Das kooperative Netzwerk SWECARNET empfiehlt JACIE-Standards und vereint Industrie, Kliniken und Universitäten und dient als Interface zwischen den Organgruppen des RCC und der Zelltherapiegruppe der SNBMTG.
1Enblad G et al. A Phase I/IIa Trial Using CD19-Targeted Third-Generation CAR T Cells for Lymphoma and Leukemia. Clin Cancer Res 2018; 24 (24): 6185-6194
2Schuster SJ et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New Engl J Med 2019: 380 (1): 45-56
3Karolinska Universitetssjukhuset deltar som enda svenska sjukhus i en global klinisk CAR T-cellstudie för behandling av aggressivt lymfom. Onkologi i Sverige 31 okt 2019
4Karolinska först i Sverige att certifieras för CAR-T cellbehandling vid akut lymfatisk B-cellsleukemi. Onkologi i Sverige 16 okt 2019
5Skåne först med CAR-T vid lymfom. LIFe-time.se 13 feb 2020
6Yakoub-Agha I et al. Management of adults and children undergoing CAR t-cell therapy: best practice recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE). Haematologica 2019; 105: 47-58